2 ноября 1983 года, когда Сем Винчестер был ещё младенцем, а его старшему брату Дину было всего 4 года, их мама,Мери, была убита в детской комнате их дома. Войдя в детскую, её муж Джон увидел кровь, капающую с потолка прямо в колыбель, где лежал Сэм. Взглянув наверх, он обнаружил, что его жена «распята» на потолке, и из её ран течёт кровь. В следующее мгновение она вспыхнула пламенем. Джон приказал Дину вынести Сэма из дома, в то время как сам отчаянно и тщетно пытался спасти жену, пока пламя не охватило дом полностью.

После того, как медиум сказал Джону, что его жену убило что-то сверхъестественное, он становится одержим идеей найти и уничтожить это «что-то». Одновременно Джон обучает своих сыновей самих сражаться с паранормальными сущностями. Повзрослев, Сэм и Дин становятся изобретательными и опытными охотниками и, помогая отцу выслеживать и уничтожать опасных существ, продолжают поиски Демона, убившего их мать. Однако Сэма не устраивает тот образ жизни, который уготовил им их отец и, в конечном итоге, он ссорится с отцом и уезжает из дома, чтобы начать «нормальную» жизнь. Сэм поступает в Стенфорский колледж, где встречает девушку по имени Джессика Мур и влюбляется в неё

Первый сезон

Два года спустя Дин неожиданно появляется на пороге дома Сэма, сообщив ему, что их отец пропал во время своей последней охоты, и предлагает брату отправиться на поиски отца. Сэм неохотно соглашается помочь Дину.

Братья следуют за отцом в Калифорнию, где выясняют кое-что о его возможном местонахождении и расследуют дело о призраке-убийце, над которым Джон работал перед тем, как исчезнуть. После этого Дин предлагает брату продолжить поиски отца и охоту на нечисть, но Сэм отказывается, собираясь вернуться к Джессике. Но когда он возвращается домой, то к своему ужасу обнаруживает Джессику пригвождённой к потолку в спальне и истекающей кровью. Сэм беспомощно наблюдает, как Джессика вспыхивает пламенем и погибает так же, как его мать ровно 22 года назад. Дин спасает брата из полыхающего дома, и Сэм, лишившись всего, что у него было, соглашается присоединиться к брату в поисках отца, который может знать о Демоне, убившем его мать и любимую девушку. На машине Дина (Шевроле Импала 1967 года) братья Винчестеры отправляются по следам отца, путешествуя по просёлочным дорогам и маленьким городам Соединённых штатов

Наконец, братья обнаруживают отца, и тот рассказывает им всё, что знает о Демоне, убившем Мэри, а также о своём намерении уничтожить его. Поначалу Джон возражает, чтобы Дин и Сэм участвовали в этом, потому что боится потерять и их, но, в конце концов, уступает. Вместе Винчестеры отправляются на поиски особого оружия — Кольта, способного убить любое существо одним выстрелом. Раздобыв Кольт у шайки вампиров, Винчестеры всерьёз принимаются за поиски Демона. Однако, в результате серии катастрофических событий (начиная с того, как Джон попал в ловушку) Демон одолевает Винчестеров. Завладев Джоном, он почти до смерти мучает Дина, но Сэм, освободившись, стреляет ему в ногу из Кольта. Сэм пытается доставить Дина и отца в больницу на машине брата, но, завладев на этот раз водителем грузовика, Демон на полном ходу врезается в машину Винчестеров, снося её с дороги.

Второй сезон

В начале второго сезона Винчестеры находятся в больнице. Сэм и Джон в порядке, а вот Дин, пострадавший от Демона и от аварии, впадает в кому. Джон вызывает Демона и заключает с ним сделку — жизнь Дина взамен Кольта и своей жизни.

Продолжая охоту на нечистую силу, Дин и Сэм пытаются справиться с потерей отца. В это время они сталкиваются с людьми, судьба которых схожа с историей Сэма — у всех матери погибли в их детских комнатах, когда им было по полгода. Каждый из этих «особенных детей» недавно обнаружил в себе некие паранормальные способности. Узнав об этих открытиях, Дин признаётся Сэму, что их отец перед тем, как заключить сделку с Демоном, наказал ему спасти брата и, если Дину это не удастся, то он должен будет убить Сэма. Цепочка последующих событий приводит братьев к открытию, что такие дети, как Сэм, должны будут присоединиться к армии Демона в приближающейся войне.

После нескольких месяцев охоты Сэм, делая заказ в закусочной, вдруг неожиданно исчезает. Он оказывается в неком призрачном городе, где находятся ещё четверо таких же экстрасенсов, как он. Двух из них он уже встречал в предыдущих эпизодах. Демон рассказывает Сэму, что он собрал их всех в этом городе, чтобы они сразились друг с другом. Победитель (единственный, оставшийся в живых) возглавит армию Демона, которую тот созывает. Эва убивает двоих экстрасенсов, вызвав смертоносного демона, и обнаруживается, что она сама соратник Демона. Джейк, предположительно солдат, утверждающий, что его похитили из Афганистана, сворачивает шею Эве, застав ту врасплох. Дин отчаянно пытается определить местонахождение брата. Прибыв к «Дому у дороги» он обнаруживает, что тот сгорел дотла, Эш убит, а Эллен пропала. С помощью Энди, способного «направлять информацию» прямо в человеческий мозг, Бобби устанавливает местонахождение Сэма и остальных (выдуманный, заселённый призраками городок Колд Оук, Южная Дакота). Прибыв туда, Дин и Бобби с ужасом обнаруживают, что Сэм убит единственным оставшимся в живых — Джейком. Сэм умирает на руках у Дина.

Убитый горем Дин не может справиться с потерей брата, считая, что подвёл его. Решившись, он оставляет тело Сэма и отправляется на перекрёсток, где заключает сделку с демоном. Сэм оживает, хотя в уплату за это Дин должен будет отправиться в ад через год. Если Дин попытается хоть как-то нарушить условия договора, Сэм тут же умрёт.

Эллен находит Бобби, Дина и Сэма. Она показывает им карту, которую Эш спрятал в сейфе «Дома у дороги» перед тем, как бар был разрушен. Они обнаруживают, что Сэмюэл Кольт создал замысловатые ворота, преграждающие вход в ад. Демон заставляет Джейка отпереть ворота Кольтом, который является ключом. Эллен, Бобби, Дин и Сэм пытаются ему помешать. Джейк, будучи уверенным, что убил Сэма, очень удивляется, увидев того живым. Джейку всё-таки удаётся открыть ворота, но Сэм убивает его, выстрелив несколько раз.

Демон возвращается и намекает Дину, что Сэм уже не такой, каким был. Он пытается убить Дина, но Джон Винчестер, выбравшись из ада через открытые ворота, спасает сына. Дин убивает Демона, выпустив в него последнюю пулю из Кольта. Больше не принадлежащая аду душа Джона Винчестера становится свободной. Бобби и Эллен запирают ворота в ад, но всё же сотням душ и демонов удаётся вырваться на свободу. Сэм хочет знать, что имел в виду Джейк, сказав, что убил его. Дину приходится рассказать брату о сделке, которую он заключил с демоном на перекрёстке. Сэм обещает спасти Дина.

Третий сезон

Со злейшим врагом рода человеческого и семьи Винчестеров в частности — Желтоглазым демоном покончено. Но врата ада были открыты и шоу под названием «Апокалипсис» уже началось — сотни демонов вырвались на свободу, над миром нависла серьезная угроза. И снова у братьев Винчестеров полно работы. А время неумолимо бежит вперед, отсчитывая 365 дней, оставшихся у Дина после сделки с Красноглазой демоншей, вернувшей к жизни его брата.

Четвертый сезон

В четвертом сезоне Дин возвращается из ада, пробыв там 4 месяца. По возвращении он обнаруживает, что его брат Сэм начал активно использовать свои экстрасенсорные способности, позволяющие ему изгонять демонов из людей, не нуждаясь в убийстве последних. Оказывается, что Дина из ада вытащил ангел по приказу Господа. Близится Апокалипсис, и если демон по имени Лилит «сломает» все 66 печатей, Врата Ада откроются, и Люцифер выйдет на свободу, подняв при этом всю нечисть, имеющуюся в аду. Так как печатей более 6 000, конец света практически неотвратим, и единственное препятствие этому — наши неразлучные братья при поддержке ангела Кастиеля и друга Бобби.